新技術がクロスを明らかにする

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何十年にもわたる基礎的な科学研究と創薬研究の後、アルツハイマー病は依然として不可解かつ不治の病であり、最小限の治療の進歩しかありません。 しかし、Nature Neuroscienceの新しい総説記事の中で、MITの科学者らは、単一細胞プロファイリングという新しい研究能力を採用することで、この分野はアルツハイマー病を説明し、アルツハイマー病に関して有意義なことを行うことの両方に大きな可能性を秘めた、長年探し求めていた洞察を急速に達成したと書いている。 たとえば、この新しい証拠を分析することによって、著者らは、この病気による混乱が、5つの主要な脳細胞タイプのそれぞれにおける細胞機能の5つの主要領域、または「経路」に集中していることを示している。

単一細胞プロファイリング技術は、DNAから転写されるRNAのレベルなど、個々の細胞の遺伝的活動の包括的な測定値を生成し、脳の生物学における細胞の機能と役割、および疾患の病理を評価できます。 。 単一細胞プロファイリング技術は、人のほとんどすべての細胞に存在する DNA をカタログ化するゲノム配列決定を超えて、各細胞がその共通の指示セットをどのように独自に利用しているかを明らかにします。 アルツハイマー病の研究において、科学者たちは単一細胞プロファイリングを使用して、さまざまな種類のニューロン、ミクログリア、アストロサイトなどのさまざまな脳細胞が、健康な脳でどのように動作するかと比較して、疾患時にどのように異なる動作をするかを観察してきました。

この記事の中で、マサチューセッツ工科大学脳認知科学科の博士課程学生ミッチ・マードック氏と、マサチューセッツ工科大学ピコワー学習記憶研究所および老化脳イニシアチブ所長であるピコワー教授リー・フエイ・ツァイ氏は、単細胞プロファイリング研究の結果は次のことを裏付けていると書いている。この病気の恐ろしい影響は複雑かつ広範囲に及び、5 つの主要な細胞タイプのそれぞれに混乱をきたす 5 つの経路があるようです。 これらの経路を調査することで、疾患の貴重なバイオマーカーが生成され、治療介入のための意味のある標的が得られる可能性があると彼らは書いています。

ニューロン、ミクログリア、アストロサイト、希突起膠細胞、および希突起膠細胞前駆細胞におけるこれらの経路のそれぞれについて、ツァイとマードックは、単一細胞研究で発見された、健康な患者と比較してアルツハイマー病患者またはマウスモデルの脳で顕著に生じる遺伝子調節の特異的な違いを特定した。コントロールサンプル。

たとえば、ツァイとマードックは、脳の前頭前皮質のさまざまな細胞で発現がさまざまな方法で変化する脂質処理にすべて密接に関与している十数個の遺伝子を強調しています。 別の例として、彼らは、5つの細胞型すべてが、それぞれ異なる遺伝子の発現変化によるものではあるが、DNA修復に障害を示していることを示した。

「脆弱な細胞タイプとそれらを引き起こす分子プログラムを特定することにより、治療的介入により異常な細胞軌道を逆転させることができるかもしれない」とマードック氏とツァイ氏は『Nature Neuroscience』に書いている。 「転写変化の多くは細胞型に特異的ですが、これらの変化は最終的に細胞型間で共有されるシグナル伝達経路に収束し、新しい治療戦略の標的となる可能性があります。」

確かに、単細胞技術の洗練と改善、そしてさらに新しい関連機会の活用の両方において、やるべきことはまだたくさんある、と著者らは指摘している。 この論文では、配列決定のために脳内のどこから、誰から、どのような状態で細胞をサンプリングするかなど、有効な単一細胞プロファイリングの結果を得るために慎重に考慮する必要がある多くの問題について指摘しています。 さらに、遺伝子発現の変化が必ずしも生物学にどのような影響を与えるかを示すことは必ずしも簡単ではなく、たとえば炎症経路の変化を標的とする特定の介入が安全で治療法として有効であるかどうかを知ることはさらに困難です。

一方、将来の方向性としては、分析のために遺伝子を除去するのではなく、脳内の細胞内の遺伝子転写を測定する「空間トランスクリプトミクス」をさらに活用することが考えられる。 さまざまな病気や人口統計の違いを完全に説明できるように、より多くのヒトサンプルを組み込むように研究を拡大する必要があります。 データセットは共有および統合されるべきであり、ヒトとマウスのサンプルがどの程度重複しているのかをよりよく理解するには、データセットをより適切に比較する必要があると著者らは書いている。

「単一細胞プロファイリングは、アルツハイマー病の脳内で混乱する多​​様な細胞プロセスの微妙な描写を容易にする」と、TsaiとMurdockは結論づけた。 「これらの多様な分子プログラムは、健康な老化と認知機能の低下の間の相違を説明するのに役立ち、アルツハイマー病に関与する細胞型特異的な分子プログラムを浮き彫りにします。コアシグナル伝達モジュールは複数の細胞型にわたって破壊されており、破壊された細胞状態を操作することで新たな疾患への道が開かれるでしょう」治療の機会。」

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